科技日报记者    叶青

我国科学家通过特定因子诱导多能干细胞成功实现再生T细胞技术突破。北京时间11月15日，《Cell Research》在线发表了该研究成果。中国科学院广州生物医药与健康研究院王金勇课题组和中国人民解放军总医院第五医学中心刘兵课题组等科研团队长期合作攻关，首次鉴定出决定T细胞再生的两个重要转录因子Runx1和Hoxa9，诱导多能干细胞实现T细胞免疫再生，为再生T细胞临床转化研究提供了新的技术借鉴。

T细胞是一类抗肿瘤、抗病毒感染的重要免疫细胞。近年来，CAR-T、TCR-T等细胞免疫疗法成为治疗恶性肿瘤的新技术。然而，这种免疫疗法的细胞主要取自病人自体的外周血，制备成本高昂，且难以进行精确基因操作。加之诸多肿瘤患者自身的T细胞常出现功能异常或者耗竭，进一步阻碍了这一疗法的广泛应用。因此，科学家一直在探索开发广谱、无限来源的新型T细胞用于免疫疗法。

通过诱导特定转录因子进行T谱系再生的策略。 受访单位供图

随着诱导型多能干细胞技术的日臻成熟，通过诱导多能干细胞向T细胞谱系定向分化成为获得无限来源T细胞的理想途径。但体外诱导多能干细胞产生的T细胞一直不能满足移植应用的金标准：可植入、能存活、有功能、与受者生理和免疫系统兼容。

经长期合作攻关，团队成功鉴定出决定T细胞再生的两个重要转录因子Runx1和Hoxa9。将控制这两个基因条件性表达的序列元件导入多能干细胞，可以将其高效定向诱导为“T细胞的种子细胞”，再将这种“T细胞种子细胞”移植到没有T细胞的免疫缺陷鼠体内，成功再生出完整的T细胞免疫系统，含有执行各种功能的T细胞类群，构成一个庞大的再生型免疫部队，保护机体。

团队进一步对上述导入两个基因的多能干细胞进行精确基因编辑，使之带上识别肿瘤相关抗原的基因编码序列（TAA-TCR），进而在体内再生出专杀肿瘤的naïve T细胞，该T细胞在小鼠肿瘤模型上表现出杀伤肿瘤的活性，并且可以产生记忆细胞。

这种利用特定转录因子组合“体外诱导产生T细胞种子，移植后体内再生成熟T细胞”的两步法策略，为T细胞免疫疗法提供了一种创新的技术借鉴，有望部分解决传统方法体外制备的T细胞活性和记忆性不足问题，对部分疾病患者提供了一种新的治疗思路，未来有望应用于多个公共健康领域。

“在抗病毒感染领域，采用这种技术思路，可以将艾滋病患者的体细胞重编程为诱导型多能干细胞，然后将病毒易感受体进行编辑，从而产生出可以抵抗艾滋病病毒攻击的、与自体生理和免疫系统兼容的T细胞。理论上，这些再生的T细胞一方面减少了病毒寄生的土壤，另一方面增强了患者的免疫力，从而改善患者的生存和生活质量。”团队相关负责人介绍，除抗病毒感染领域外，该技术在抗肿瘤领域也有广阔应用前景，如结合适合我国人群特点的HLA配型的干细胞库，有望获得无限来源、可精确基因编辑、广谱化、成本低廉的新型T细胞制剂，最终造福更多肿瘤患者。